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> Accueil > > Blogs experts > > Blog d'Hervé GalloisPrévention cardiovasculaire secondaire : les trois scoops du congrès européen de cardiologie

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Prévention cardiovasculaire secondaire : les trois scoops du congrès européen de cardiologie

[ Publié le 25 octobre 2017 ]

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Les résultats de trois grands essais thérapeutiques de prévention cardiovasculaire secondaire ont été présentés récemment au congrès de la Société européenne de cardiologie.

Ils ont été publiés parallèlement dans la prestigieuse revue scientifique « New England Journal of Medicine » :

puce CANTOS qui cible l'inflammation chronique de la plaque athéromateuse,
puce REVEAL qui cible la voie du HDL cholestérol
puce et COMPASS qui teste une petite dose d'un anticoagulant direct associé à l'aspirine à faible dose. Seul COMPASS montre un effet bénéfique sur la mortalité totale d'une association aspirine (100 mg par jour) au rivaroxaban à faible dose (2,5 mg deux fois par jour).



Lutter contre le risque résiduel après un accident coronaire

En prévention secondaire, après un accident coronaire, il subsiste un risque résiduel de récidive malgré une thérapeutique optimale consensuelle appelé BASIC :

  • B pour bêta-bloquant,
  • A pour aspirine (ou antiagrégant plaquettaire),
  • S pour statine (ou hypolipémiant),
  • I pour inhibiteur de l'enzyme de conversion
  • et C pour contrôle des facteurs de risque.

 

Pour réduire ce risque résiduel, on peut jouer sur l'inflammation chronique de la plaque athéromateuse en traitant par des anti-inflammatoires spécifiques.

On peut aussi essayer de travailler la voie du bon cholestérol, le HDL cholestérol, par des molécules capables d'augmenter son taux de façon spécifique et/ou on peut optimiser le traitement antiagrégant plaquettaire en y associant de faibles doses d'anticoagulant.


Etude CANTOS : cibler l’inflammation

Après un infarctus du myocarde, le rôle central du LDL cholestérol a bien été démontré comme facteur de risque de récidive. Suivant les recommandations européennes, baisser le LDL cholestérol en dessous de 0,7 g/L est un des objectifs majeur de prévention secondaire.

Malgré cette approche consensuelle, il reste un risque résiduel qui serait lié à l'inflammation chronique reconnue comme un facteur déterminant de l'instabilité des plaques athéromateuses, avec le rôle central de la protéine C réactive de haute sensibilité (CRP-hs) et de l’interleukine IL-6. Mais aucune étude n’a évalué l’intérêt de cibler ces médiateurs indépendamment du taux de cholestérol.


L’étude CANTOS a été conduite auprès de patients stables ayant des antécédents d’infarctus du myocarde (IDM). Elle a évalué l’intérêt du canakinumab, un anticorps monoclonal ciblant l’IL-1ß, une interleukine impliquée dans la cascade pro-inflammatoire liée à l’IL-6.

Dans un essai de phase 2, l’anticorps avait montré sa capacité à abaisser les taux d’IL-6 et de CRP-hs chez des sujets diabétiques à haut risque vasculaire, indépendamment du niveau de LDL-c.


Cet essai est une étude randomisée, contrôlée et menée en double aveugle. Il a inclus 10 061 patients présentant des antécédents d’IDM (25,7% de femmes, âge moyen 61 ans) et conservant un taux de CRP-hs ≥ 2 mg/L (en moyenne 4,20 mg/L) malgré une prévention secondaire optimale (en moyenne LDL à 82,4 mg/dL, antiagrégant plaquettaire dans 95% des cas et hypolipémiants dans 93,4% des cas).


Quatre groupes de patients ont été randomisés : placebo, canakinumab 50 mg, canakinumab 150 mg et canakinumab 300 mg, administrés par voie sous cutanée tous les trois mois.

 

L’objectif principal de l’étude était la survenue du premier événement (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral non fatals) au cours du suivi de 48 mois. Le principal objectif secondaire correspondait aux événements du critère principal associés au recours à une revascularisation urgente pour angor instable.

 

À 48 mois, la réduction du taux de CRP-hs était respectivement augmentée de 26, 37 et 41% dans les groupes canakinumab à 50, 150 et 300 mg par rapport au placebo. Le taux d’IL-6 suivait la même évolution, tandis que les taux de LDL-c et de HDL-c n’étaient pas significativement modifiés.


A l’issue d’un suivi médian de 3,7 ans, le critère principal composite était significativement amélioré uniquement entre le groupe traité par 150 mg de canakinumab par rapport au placebo: 3,86 contre 4,5 événements pour 100 personnes-années respectivement soit une diminution de 15% du critère principal.

 

De même, le résultat était uniquement significatif pour le critère secondaire d’évaluation composite pour le groupe 150 mg avec une incidence de 5,13 événements pour 100 personnes-années dans le groupe placebo contre 4,29  personnes-années dans le groupe actif soit une diminution de 17% de ce critère.


En termes de tolérance, la neutropénie et la thrombocytopénie apparaissaient plus fréquentes sous traitement que sous placebo. Aucune toxicité hépatique ou rénale n’a été observée. Le taux de décès lié à une cause infectieuse était plus élevé dans les groupes canakinumab poolés que sous placebo (0,31 vs 0,18 événements pour 100 personnes-années, p=0,02).

À l’inverse, la mortalité par cancer était significativement réduite sous traitement (0,45 vs 0,64 événements pour 100 personnes-années, p=0,02).

 

Mais il n'y avait pas de différence significative sur la mortalité totale entre les deux groupes.
L’étude CANTOS montre l’efficacité du canakinumab sur les taux sériques des CRP-hs et d’IL-6 de patients traités en prévention secondaire d’un infarctus du myocarde. Le canakinumab peut donc apporter un bénéfice en termes cardiovasculaires à ces patients. La fréquence des événements cardiovasculaires relevée dans cette étude confirme que le risque résiduel joué par l’inflammation est déterminant. Il reste à identifier les patients les plus répondeurs à cette nouvelle approche thérapeutique.

 

Etude REVEAL : nouvel espoir dans la voie du HDL

Les patients atteints d'une maladie vasculaire athéromateuse présentent un risque résiduel élevé d'événements cardiovasculaires malgré un traitement intensif par statines qui permet pourtant de diminuer fortement le LDL cholestérol ou mauvais cholestérol.

 

L'anacetrapib, un inhibiteur de l'activité de la protéine de transfert d'ester de cholestérol (CETP) augmente le cholestérol des lipoprotéines de haute densité, c'est à dire le HDL cholestérol ou bon cholestérol. Plusieurs essais antérieurs ont montré avec ce type de molécule soit un effet neutre soir un effet délétère sur le risque cardiovasculaire. 

 

L'essai REVEAL a évalué l'efficacité et l'innocuité de l'ajout d'anacetrapib donné à la dose de 100 mg par jour, par rapport au placebo chez 30 449 patients âgés de 50 ans et plus (en moyenne 67 ans, 16% de femmes) atteints d'une maladie vasculaire (maladie coronaire dans 88%) et traités par de fortes doses d'atorvastatine permettant d'obtenir un bon contrôle du cholestérol. A l'inclusion en moyenne, le LDL cholestérol était à 61 mg/dL, le non HDL cholestérol à 92 mg/dL, et le HDL cholestérol à 40 mg/dL.

Le critère de jugement principal était un critère combinant décès d'origine coronaire, infarctus du myocarde, ou revascularisation coronaire.

 

Sur un suivi médian de 4,1 ans, par rapport au placebo, l'anacetrapib, diminue de 9% le critère de jugement primaire (10,8% vs 11,8%, p=0,004). L'anacetrapib a diminué de 13% le nombre d'infarctus du myocarde, de 11% le nombre d'infarctus du myocarde ou de décès d'origine coronaire, de 10% le nombre de revascularisation coronaire et de 9% le nombre d'événements coronaires majeurs.

Il n'y avait aucun effet significatif sur les AVC ischémique. L'anacetrapid n'a pas eu non plus d'effet significatif sur les décès cardiovasculaires (3,4% vs 3,7%), ni sur les décès non cardiovasculaires (4% vs 3,9%) et ni sur la mortalité totale (7,4% vs 7,6%)

 

L'association d'anacetrapib au traitement par statine a réduit les taux de LDL cholestérol de 41% et a augmenté le taux de HDL cholestérol de 104%. L'anacetrapib a été bien toléré sans signal de sécurité majeur.

L'essai REVEAL montre pour la première fois que l'ajout d'anacetrapib à une thérapie intensive par statine réduit l'incidence des événements cardiovasculaires chez les patients à haut risque. L'échelle de réduction était similaire aux autres médicaments abaissant le LDL cholestérol comme les statines. La forte augmentation des taux de HDL cholestérol produit par l'anacetrapib ne semble pas avoir beaucoup d'impact sur le risque résiduel.

 

Etude COMPASS : associer un anticoagulant à l’aspirine diminue la mortalité

Cette étude a inclus des patients ayant une maladie artérielle stable, coronaire ou artérielle périphérique (en majorité des coronariens pluritronculaires ou des artéritiques), à distance de tout événement aigu.

Pour la majorité des patients qui avaient fait un infarctus du myocarde, le délai moyen entre l’infarctus et l’inclusion dans l’essai était de sept ans. Chez ces patients, le traitement habituel en prévention secondaire est le traitement antithrombotique avec de l’aspirine en monothérapie à la dose de 100 mg par jour.

 

La question posée était de savoir si une petite dose d'un anticoagulant oral direct, inhibiteur du facteur X, le  rivaroxaban (5 mg deux fois par jour) pourrait être plus efficace et aussi sûr que l’aspirine seule, ou est-ce que la combinaison de l’aspirine et d’une très faible dose de rivaroxaban (2,5 mg deux fois par jour) ne serait pas plus efficace sur les événements cardiovasculaires (décès cardiovasculaires, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde) ?


27 395 patients (22% de femmes, âge moyen 68 ans, 90% d'hypolipémiants) ont été tirés au sort dans cette étude en double aveugle pour recevoir aspirine seule, rivaroxaban seul (5 mg deux fois par jour) ou aspirine plus 2,5 mg de rivaroxaban deux fois par jour.

 

L’étude a été interrompue prématurément pour excès d’efficacité avec non seulement un critère de jugement primaire qui était largement atteint, mais en plus une réduction de la mortalité qui a obligé le comité indépendant de surveillance de l’essai à l’interrompre prématurément pour des raisons éthiques.


L'étude montre une réduction nette des événements cardiovasculaires de 24% avec l’association rivaroxaban + aspirine (4,1% vs 5,4%), alors que le bras rivaroxaban seul n’a qu’une réduction non significative de 10 % de ces événements (4,9% vs 5,4%).

 

Cette diminution des événements est liée à une réduction de 42% des événements vasculaires cérébraux (0,9% vs 1,6%), à une réduction de 22% de la mortalité cardiovasculaire (1,7% vs 2,2%) et de 18% de la mortalité toutes causes (3,4% vs 4,1%, p=0,01).

 

Ces résultats, obtenus dans COMPASS, sont très homogènes. Ils s’appliquent aux hommes comme aux femmes, aux jeunes comme aux moins jeunes, aux artériels périphériques comme aux coronariens et ils s’appliquent dans toutes les régions du monde.

 

Le prix à payer pour ce bénéfice est une augmentation de 70% des hémorragies majeures (3,1% vs 1,9%) sans augmentation statistiquement significative des hémorragies mortelles ou des hémorragies intracrâniennes.

Le rapport bénéfice-risque montre un bénéfice clinique net statistiquement significatif pour le bras rivaroxaban/aspirine avec un bénéfice sur la mortalité toutes causes.

 

En prévention secondaire, se pose donc la question chez les patients artériels stables, les coronariens ou les artéritiques de rajouter à l’aspirine en monothérapie une toute petite dose de rivaroxaban. Les patients qui bénéficieront le plus de cette association sont ceux qui ont le plus faible risque de saignement.

 

Que retenir des résultats de ces trois grands essais thérapeutiques de prévention secondaire ? Pour diminuer le risque résiduel, la voie inflammatoire est possible chez les patients ayant des marqueurs de l'inflammation chronique (taux de CRP-hs ≥ 2 mg/L) avec canakinumab, un anticorps monoclonal ciblant l’IL-1ß. La voie du HDL est de retour avec l'anacetrapib, un inhibiteur de la CETP et surtout retenons la voie permettant d'optimiser le risque thrombotique avec l'association à une faible dose d'aspirine d’une faible dose de rivaroxaban (2.5 mg deux fois par jour), à réserver aux patients à faible risque hémorragique. 

 

Pour en savoir plus :

 



NOTRE EXPERT

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  • Hervé Gallois, cardiologue

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