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> Accueil > > Blogs experts > > Blog d'Hervé GalloisÉtude HOPE3 : un grand essai thérapeutique de prévention primaire

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Étude HOPE3 : un grand essai thérapeutique de prévention primaire

[ Publié le 21 avril 2016 - mis à jour le 20 avril 2016 ]

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Les statines sont bénéfiques pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires chez les personnes ayant déjà une pathologie cardiovasculaire, des niveaux élevés de LDL cholestérol, des marqueurs inflammatoires, une hypertension artérielle, ou un diabète.

Les antihypertenseurs sont bénéfiques pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires chez des patients ayant une maladie vasculaire ou rénale, un diabète, ou une hypertension artérielle avec atteinte d'organes cibles, ou en prévention primaire chez des adultes ayant une pression artérielle systolique de 160 mmHg ou plus.

 

Qu'en est-il de leur bénéfice cardiovasculaire en prévention primaire chez des personnes à risque cardiovasculaire intermédiaire ? C'est la question que s'est posée l'étude HOPE 3 dont les résultats ont été présentés lors du congrès de l'American College of Cardiology et publiés le 8 avril dans la revue scientifique prestigieuse, le "New England Journal of Medicine". 

 

Le rationnel de l'étude HOPE 3: une étude de prévention cardiovasculaire primaire

Dans le monde, les maladies cardiovasculaires sont responsables de 18 millions de décès par an et autant d’événements non fatals. Un niveau élevé de mauvais cholestérol, le LDL cholestérol, est à peu près responsable de la moitié des infarctus du myocarde et d'un quart des accidents vasculaires cérébraux ischémiques.

 

Dans les essais thérapeutiques précédents, il a été démontré que la baisse des niveaux de LDL cholestérol avec des statines réduit le risque d’événements cardiovasculaires, surtout chez les patients ayant déjà une pathologie cardiovasculaire, des niveaux élevé de LDL cholestérol, des marqueurs inflammatoires, une hypertension artérielle, ou un diabète. Le bénéfice de baisse du LDL cholestérol par les statines en prévention primaire chez des personnes sans pathologie cardiovasculaire, indépendamment des taux sanguins de lipides, des marqueurs inflammatoires, du statu tensionnel ou diabétique, n'a pas été établi.

 

L'hypertension artérielle est le premier facteur de risque de maladie cardiovasculaire, elle touche plus d'un milliard d'adultes dans le monde. Les études observationnelles réalisées chez les personnes sans pathologie cardiovasculaire montrent une augmentation graduelle du risque au-dessus de 115 mmHg de pression artérielle systolique (PAS). Les traitements antihypertenseurs ont clairement montré une réduction du risque de maladie cardiovasculaire chez des patients ayant une maladie vasculaire ou rénale, un diabète, ou une hypertension artérielle avec atteinte d'organes cibles, ou en prévention primaire chez des adultes ayant une PAS de 160 mmHg ou plus. Le bénéfice de cette thérapeutique chez des personnes à risque intermédiaire, c'est à dire ayant un risque annuel d’événements cardiovasculaires de 1%, qui n'ont pas de pathologie cardiovasculaire et qui ont une PAS de moins de 160 mmHg reste moins clair.

 

La méthodologie de l'étude HOPE 3

Ce grand essai thérapeutique est un essai pragmatique, multicentrique, international, randomisé en double aveugle contre placebo réalisé dans 228 centres de 21 pays. Par une double randomisation, factoriel 2 par 2, l'étude évalue d'une part une statine, la rosuvastatine à faible dose (10 mg/j), contre placebo et d’autre part une bithérapie antihypertensive, candesartan à la dose de 16 mg/j et hydrochlorothiazide (HCTZ) à la dose de 12.5 mg/j, contre placebo dans une population à risque cardiovasculaire "intermédiaire" de 12 705 personnes ayant bien acceptées les traitements lors d'une phase de simple aveugle de 4 semaines. 

 

Les participants éligibles à cet essai devaient avoir pour les hommes 55 ans ou plus, pour les femmes 65 ans ou plus, et au moins un facteur de risque cardiovasculaire: tour de taille sur tour de hanche élevé, niveau bas de bon cholestérol (HDL), tabagisme actuel ou récent, anomalie de la glycémie, histoire familiale de maladie coronaire prématurée, dysfonction rénale. Pouvaient aussi être incluses les femmes de 60 ans ou plus ayant au moins deux des facteurs de risque. Étaient exclus les personnes ayant une pathologie cardiovasculaire et ceux ayant une indication ou une contre-indication aux statines, aux inhibiteurs du système rénine angiotensine aldostérone ou aux diurétiques thiazidiques.

 

Sur un suivi médian de 5.6 ans, le premier critère de jugement est un critère combinant décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire non fatal. Le deuxième critère de jugement additionne aux événements précédents, l'arrêt cardiaque ressuscité, l'insuffisance cardiaque, et la revascularisation. 

 

Sur les 12 705 personnes randomisées : 6361 sont dans le groupe rosuvastatine et 6344 dans le groupe placebo, 6356 dans le groupe antihypertenseur et 6349 dans le groupe placebo, et 3180 dans le groupe rosuvastatine et antihypertenseurs, 3181 dans le groupe rosuvastatine plus placebo, 3176 dans le groupe antihypertenseurs plus placebo, et 3168 dans le groupe double placebo.

 

L'âge moyen est de 65.7 ans, avec 46.2% de femmes, 87% ont une obésité abdominale (IMC moyen 27.1 kg/m²), 38% sont hypertendus (PA moyenne 138/82 mmHg), 35 à 38% ont un HDL cholestérol bas (HDL moyen 0.45g/l, LDL moyen 1.28g/l), 27 à 28% fument, 26% ont une histoire familiale de maladie coronaire prématurée, 12 à 13% ont une intolérance au glucose, 5 à 6% ont un diabète récent, 3% ont une dysfonction rénale, la moitié de la population a au moins deux facteurs de risque, un quart en a au moins trois et le score de risque INTERHEART est en moyenne de 14.5 ce qui est considéré comme un risque cardiovasculaire intermédiaire (https://rome.phri.ca/interheartriskscore).

 

Par rapport au placebo, la rosuvastatine diminue le risque d’événements cardiovasculaires :

Dans le bras cholestérol de l'étude, par rapport au placebo, la rosuvastatine entraîne une baisse de 26.5% du niveau de LDL cholestérol soit une différence entre les deux groupes de 34.6 mg/dl. 

 

Le nombre d’événements cardiovasculaires du premier critère de jugement primaire est observé chez 235 participants (3.7%) dans le groupe rosuvastatine et chez 304 participants (4.8%) dans le groupe placebo soit une diminution de 24% avec la statine. Le bénéfice cardiovasculaire apparaît après deux ans de traitement.

 

Le nombre d’événements cardiovasculaires du deuxième critère de jugement primaire est observé chez 277 participants (4.4%) dans le groupe rosuvastatine et chez 363 participants (5.7%) dans le groupe placebo soit une diminution de 25% avec la statine.

 

Dans le groupe statine, il n'y a pas été observé d'excès de diabète ou de cancers, en revanche il est noté un excès de chirurgie de la cataracte (3.8% vs 3.1%) et de symptômes musculaires (5.8% vs 4.7%).

 

Par rapport au placebo, le traitement antihypertenseur a un effet neutre sur le risque d’événements cardiovasculaires :

Dans le bras hypertension de l'étude, par rapport au placebo, le traitement antihypertenseur entraîne une diminution de la pression artérielle systolique de 6 mmHg et de la pression artérielle diastolique de 3 mmHg.

 

Le nombre d’événements cardiovasculaires du premier critère de jugement primaire est observé chez 260 participants (4.1%) dans le groupe traité et chez 279 participants (4.4%) dans le groupe placebo soit aucune différence significative entre les deux groupes. 

 

Le nombre d’événements cardiovasculaires du deuxième critère de jugement primaire est observé chez 312 participants (4.9%) dans le groupe traité et chez 328 participants (5.2%) dans le groupe placebo soit aussi aucune différence significative entre les deux groupes.

 

Chez les participants ayant des niveaux de PAS supérieur à 143.5 mmHg (en moyenne 154 mmHg, ce qui représente un tiers de la population), par rapport au placebo, le traitement antihypertenseur diminue de 27% le nombre d’événements cardiovasculaires du premier critère jugement primaire et de 28% le nombre d’événements cardiovasculaires du deuxième critère de jugement primaire.

 

Par rapport au placebo, le traitement antihypertenseur entraîne un peu plus d'hypotension orthostatique, de vertiges ou d'étourdissements (3.4% vs 2.0%) mais pas plus d'arrêt de traitement (24.4% vs 25.2%).

 

Par rapport au double placebo, la rosuvastatine et le traitement antihypertenseur diminuent le risque d’événements cardiovasculaires :

Dans les bras combinant cholestérol et hypertension, par rapport aux placebos, le traitement associant rosuvastatine et antihypertenseurs diminue de 33.7 mg/dl les taux de LDL cholestérol (soit 0.87 mmol/l) et de 6.2 mmHg la pression artérielle systolique.

 

Le nombre d’événements cardiovasculaires du premier critère de jugement primaire est observé chez 113 participants (3.6%) dans les groupes traités et chez 157 participants (5.0%) dans les groupes placebos soit une diminution de 29% avec la statine associée aux traitements antihypertenseurs. 

 

Le nombre d’événements cardiovasculaires du deuxième critère de jugement primaire est observé chez 136 participants (4.3%) dans les groupes traités et chez 187 participants (5.9%) dans les groupes placebos soit une diminution de 28% avec la statine associée aux traitements antihypertenseurs.

 

Chez les participants ayant des niveaux de PAS supérieur à 143.5 mmHg, par rapport aux placebos, le traitement associant statine et antihypertenseurs diminue de 41% le nombre d’événements cardiovasculaires du premier critère jugement primaire.

Dans le groupe traité par statine et antihypertenseurs, il est observé plus de faiblesses musculaires et de vertiges sans qu'il y ait de différence quant aux arrêts de traitement quelle que soit la raison par rapport aux placebos (26.3% vs 28.8%).

 

De ce grand essai thérapeutique de prévention cardiovasculaire primaire, il ressort trois conclusions: dans une population d'adultes sans pathologie cardiovasculaire à risque cardiovasculaire intermédiaire (évalué par le score INTERHEART), par rapport au placebo, sur un suivi médian de 5.6 ans, 1) le traitement par une faible dose de rosuvastatine (10mg/j) associé à une bithérapie antihypertensive à faible dose (candesartan 16mg/j et HCTZ 12.5mg/j) diminue de 29% le risque d’événements cardiovasculaires majeurs, 2) le traitement par une faible dose de rosuvastatine (10mg/j) seul diminue de 25% le risque d’événements cardiovasculaires majeurs au prix d'un petit excès de chirurgie de la cataracte et de symptômes musculaires, 3) le traitement par une bithérapie antihypertensive à faible dose (candesartan 16mg/j et HCTZ 12.5mg/j) seule a un effet neutre sur le risque d’événements cardiovasculaires majeurs hormis chez ceux qui ont une PAS > 143.5 mmHg pour qui cette thérapeutique diminue de 27% le risque d’événements cardiovasculaires majeurs. Donc c'est une pierre de plus pour la "statinothérapie" en prévention primaire chez des patients à risque intermédiaire quel que soit leur niveau de LDL cholestérol et pour le traitement antihypertenseur uniquement chez les hypertendus. A noter enfin qu'un quart de ces patients asymptomatiques arrêtent le traitement qu'il soit actif (statine, antihypertenseurs) ou pas actif (placebos) sur un suivi médian court de 5.6 ans!  

                         

Pour en savoir plus :

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  • Hervé Gallois, cardiologue

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